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Maladie de Charcot-Marie-Tooth et maladie rénale : un gène commun en cause

22/12/2011

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (MCMT), une maladie neurologique grave, peut être associée, dans certains cas, à des maladies du rein. Jusqu'à présent, aucune base génétique ou physiologique commune n'a été décrite pour expliquer cette association. Corinne Antignac, directrice de l'unité mixte de recherche Inserm/Université Paris Descartes "Néphropathies Héréditaires et rein en développement" vient de mettre en évidence le rôle d'un gène (INF2) qui, lorsqu'il est muté, est la cause majeure de l'association entre ces deux affections. Bien que les cellules du rein (podocytes) et les cellules qui entourent les nerfs (cellules de schwann) n'aient pas la même fonction, cette découverte met l'accent sur le rôle d'une machinerie cellulaire commune. Les résultats sont publiés dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 22 décembre 2011.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (MCMT) est une maladie neurologique héréditaire qui touche environ une personne sur 2500. Elle se caractérise par une faiblesse musculaire progressive qui atteint notamment les extrémités des membres. Cette affection est liée à l’atteinte des nerfs périphériques (reliant la moelle épinière aux muscles) qui perturbe la conduction de l’influx nerveux. Des cas de maladies rénales ont été répertoriés chez les patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Plus récemment, des mutations du gène INF2 ont été identifiées chez des patients atteints de maladies rénales. Or, on sait que l'expression du gène INF2 est étroitement liée au processus de myélinisation, c'est-à-dire la formation d'une gaine de protéine myéline autour des nerfs qui favorise la conduction des influx nerveux. Dans l'étude publiée cette semaine, les chercheurs se sont penchés sur l'association entre la mutation du gène INF2 et la MMCT et ont cherché à expliquer le point commun entre la maladie rénale et neurologique.

L'équipe de Corinne Antignac de l'unité mixte de recherche Inserm/Université Paris Descartes a analysé les profils génétiques de 16 patients atteints à la fois de la MCMT et de maladie rénale.  Les chercheurs ont montré que pour 75% des cas, le gène INF2 est muté. "La mutation du gène INF2 est une cause majeure de l'association entre la maladie de Charcot-Marie-Tooth et la maladie rénale" explique Corinne Antignac. En étudiant l'expression de ce gène, les chercheurs ont montré que la protéine, de la famille des formines, issue du gène INF2 est localisée à la fois dans les cellules qui tapissent la paroi des capillaires du rein (podocytes) et dans les cellules de Schwann qui entourent les nerfs. Les chercheurs ont voulu savoir quelles étaient les conséquences de la mutation d'INF2 dans ces cellules.

Les podocytes et les cellules de Schwann ont la particularité d'avoir un squelette cellulaire très développé qui est essentiel au transport des molécules synthétisées dans les cellules. "Dans le cas où le gène INF2 est muté, nous avons observé la désorganisation du squelette des podocytes et des cellules de Schwann qui assure normalement le déplacement de protéines telles que la myéline et son maintien le long des terminaisons nerveuses" explique Corinne Antignac. Au niveau des nerfs, en absence de myéline, l'influx nerveux est ralenti et perturbe la transmission de l'information. "Le rôle de la myéline au niveau des nerfs explique l'association entre la mutation du gène et l'atteinte neurologique des malades de Charcot-Marie-Tooth. Il nous reste cependant à élucider le rôle de la myéline au niveau des podocytes qui expliquerait les lésions rénales" ajoute-t-elle.

Bien que les cellules étudiées aient des fonctions très différentes, ces observations ont permis de mettre en évidence une machinerie cellulaire commune. "Nous pensons que ce type de mutation est en cause dans d'autres maladies, comme la surdité où on sait qu'INF2 est exprimé dans les cellules auditives", conclut Corinne Antignac.

 

Publication
INF2 Mutations in Charcot–Marie–Tooth Disease with Glomerulopathy 
Olivia Boyer, Fabien Nevo, Emmanuelle Plaisier, Benoit Funalot, Olivier Gribouval, Geneviève Benoit, Evelyne Huynh Cong, Christelle Arrondel, Marie-Josèphe Tête, Rodrick Montjean, Laurence Richard, Alexandre Karras, Claire Pouteil-Noble, Leila Balafrej, Alain Bonnardeaux, Guillaume Canaud, Christophe Charasse, Jacques Dantal, Georges Deschenes, Patrice Deteix, Odile Dubourg, Philippe Petiot, Dominique Pouthier, Eric Leguern, Anne Guiochon-Mantel, Isabelle Broutin, Marie-Claire Gubler, Sophie Saunier, Pierre Ronco, Jean-Michel Vallat, Miguel Angel Alonso, Corinne Antignac and Géraldine Mollet
The New England Journal of Medicine, 22 décembre 2011