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Nouvelle piste thérapeutique

La myéline est une gaine isolante externe qui entoure les neurones, composée de protéines et de lipides. Elle est essentielle à la transmission des signaux nerveux et son altération est l’origine de maladies comme la sclérose en plaques . Une équipe Inserm* qui travaille sur le récepteur LXR depuis plusieurs années, vient de montrer que ce récepteur est indispensable à la myélinisation correcte des neurones et donc à leur bon fonctionnement.

Le LXR est un récepteur présent dans le noyau de certaines cellules. Il est activé suite à la fixation d’oxystérols, issus de l’oxydation du cholestérol. Initialement découvert dans le foie où il joue un rôle dans la régulation du métabolisme, LXR est également présent sous deux formes, LXRα et LXRβ, dans les cellules qui produisent la myéline : les oligodendrocytes. Par ailleurs, lorsque leur concentration est anormale, les oxystérols sont associés à des maladies démyelinisantes ou neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson  ou d’Alzheimer . Tous ces éléments ont suffisamment intrigué les chercheurs pour qu’ils testent le rôle de LXR dans la myélinisation des neurones du système nerveux central.

Une implication directe dans la myélinisation

myélinisation - Charbel Massaad

© Inserm, C. Fumat

La sclérose en plaques.

Pour cela, les scientifiques ont développé un modèle de souris dépourvues de protéines LXRα et LXRβ. Ils ont constaté que ces animaux présentaient des problèmes moteurs, des troubles de l’équilibre ainsi que des défauts de mémoire spatiale : des fonctions relayées par le cervelet. Les chercheurs ont donc regardé de plus près cette région du cerveau de leur souris : ils y ont observé des gaines de myélines très fines attestant d’une sous-myélinisation. A l’inverse, si une démyelinisation du cervelet est provoquée expérimentalement chez les animaux, l’activation de LXR par un oxystérol exogène ou par un produit de synthèse  favorise la différenciation et la maturation des oligodendrocytes et la reconstitution de la couche de myéline dans le cervelet.

Une cible thérapeutique 

"LXR apparaît comme une cible thérapeutique tout à fait pertinente pour traiter les maladies démyélinisantes du cerveau comme la sclérose en plaques ou les leucodystrophies, estime Charbel Massaad, coauteur des travaux. Le ligand synthétique utilisé dans cette étude ne peut être administré à l’Homme en raison du risque d’effets indésirables, mais plusieurs laboratoires pharmaceutiques développent actuellement des molécules plus sûres et plus spécifiques pour traiter des troubles métaboliques. De tels ligands peuvent atteindre le cerveau et pourraient donc être également indiqués dans des maladies démyélinisantes", selon lui.

Cette piste paraît d’autant plus prometteuse que, d’après les résultats de cette étude préliminaire, l’administration des ligands semble permettre le rétablissement  de la myélinisation là où elle fait défaut, sans induire d’hypermyélinisation ailleurs. Autrement dit, un système de régulation permet d’obtenir un degré de myélinisation équilibré dans tout le cerveau, et on peut espérer qu’il en soit de même concernant les nerfs périphériques. Affaire à suivre !

Note

*unité 1124 Inserm/Université Paris Descartes, Paris

Source

D. Meffre et coll. Liver X receptors alpha and beta promote myelination and remyelination in the cerebellum. Proc Natl Acad Sci USA, édition en ligne du 26 mai 2015

Article repris du site de l'Inserm .