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L’immuno-surveillance anticancéreuse : un dispositif qui réduit la carcinogénèse et détermine la réponse thérapeutique des cancers.

02/10/2012

Contrairement aux idées reçues, le cancer n’est pas simplement une maladie cellulaire dans laquelle une série de mutations oncogéniques mène à la prolifération sans freins. Pour qu’une lésion initiale se transforme en tumeur déclarée, les cellules cancéreuses doivent échapper au contrôle du système immunitaire, comme le souligne une étude récente publiée dans Science. Guido Kroemer, Professeur Universitaire et Praticien Hospitalier à l’Université Paris Descartes – Hôpital Européen Georges Pompidou (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris), et son équipe « Apoptose, cancers et immunité » (Institut Gustave Roussy, Centre de Recherche des Cordeliers, Inserm, Universités Paris-Sud et Paris Descartes) ont démontré que le système immunitaire a la capacité de détecter une aberration génétique qui accompagne fréquemment l’oncogénèse initiale. Il s’agit de la tétraploïdisation, c’est-à-dire de la duplication du génome menant à la formation de cellules possédant le double de chromosomes que les cellules normales, dans un noyau excessivement grand. Les cellules tétraploïdes peuvent perdre des chromosomes pendant les divisions cellulaires successives, divisions qui, souvent, ne sont pas bipolaires et symétriques mais multipolaires et asymétriques. Elles permettent donc une distribution aléatoire des chromosomes de la cellule mère vers les cellules filles, ce qui peut donner lieu à des cellules de plus en plus malignes. La tétraploïdisation est donc l’un des moteurs de l’hétérogénéité  morphologique et génétique des cancers.

L’équipe du Pr Guido Kroemer a montré que les défenses immunitaires sont capables de reconnaître et détruire les cellules tétraploïdes, évitant aux cellules précurseures du cancer de reprendre l’ascendant sur le patient. Les cellules tumorales tétraploïdes inoculées chez la souris ne forment pas de tumeur dans le contexte d’un système immunitaire fonctionnel. Elles sont donc soumises à une sélection Darwinienne permettant seulement la survie des cellules qui ressemblent le plus aux cellules normales au niveau de leur contenu chromosomique. Les tumeurs spontanées se développant suite à l’exposition aux carcinogènes ou à l’activation d’oncogènes se manifestent aussi plus vite chez les souris immunodéficientes, tout en exhibant un contenu chromosomique excessif. L’absence de contrôle immunitaire est donc favorable à la formation rapide de cancers montrant une hétérogénéité cellulaire accrue.

Les chercheurs coordonnés par Guido Kroemer ont découvert que la tétraploïdisation provoque le stress d’un des organites intracellulaires majeurs, le réticulum endoplasmique. Ce stress est étroitement lié à la survie des cellules tétraploïdes et peut être détecté avec des anticorps spécifiques. Le stress du réticulum endoplasmique change les propriétés de surface des cellules tétraploïdes permettant donc leur reconnaissance par le système immunitaire.

Ces résultats ont des implications cliniques, comme les chercheurs le montrent sur une série de patientes atteintes de cancer mammaire traité par chimiothérapie néo-adjuvante. Dans ce contexte, la réponse thérapeutique semble être dictée par la réponse immunitaire anticancéreuse déclenchée par le traitement. L’apparition de lymphocytes T cytotoxiques dans les cancers suite au premier cycle de chimiothérapie prédit une réponse favorable qui est associée à l’élimination préférentielle des cellules possédant des grands noyaux et montrant un stress du réticulum endoplasmique.

L’ensemble de ces résultats souligne l’importance de l’immuno-surveillance anti-cancéreuse dans le contrôle des précurseurs tumoraux de la rechute ou des métastases. L’immunosurveillance réduit la carcinogénèse et détermine la réponse thérapeutique aux thérapies antitumorales aujourd’hui réalisées.

 

Référence :

An Immunosurveillance Mechanism Controls Cancer Cell Ploidy

Laura Senovilla, Ilio Vitale, Isabelle Martins, Maximilien Tailler, Claire Pailleret, Mickaël Michaud, Lorenzo Galluzzi, Sandy Adjemian, Oliver Kepp, Mireia Niso-Santano, Shensi Shen, Guillermo Mariño, Alfredo Criollo, Alice Boilève, Bastien Job, Sylvain Ladoire, François Ghiringhelli, Antonella Sistigu, Takahiro Yamazaki, Santiago Rello-Varona, Clara Locher, Vichnou Poirier-Colame, Monique Talbot, Alexander Valent, Francesco Berardinelli, Antonio Antoccia, Fabiola Ciccosanti, Gian Maria Fimia, Mauro Piacentini, Antonio Fueyo, Nicole L. Messina, Ming Li, Christopher J. Chan, Verena Sigl, Guillaume Pourcher, Christoph Ruckenstuhl, Didac Carmona-Gutierrez, Vladimir Lazar, Josef M. Penninger, Frank Madeo, Carlos López-Otín, Mark J. Smyth, Laurence Zitvogel, Maria Castedo, Guido Kroemer
Science 28 September 2012: 1678-1684.
doi:10.1126/science.1224922