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Une maladie familiale rare avec hypertension artérielle et hyperkaliémie permet de découvrir une nouvelle voie de régulation du transport des ions dans le rein.

20/03/2012

Xavier Jeunemaitre et son équipe (Paris-Centre de recherche Cardiovasculaire : Inserm, Université Paris Descartes, HEGP - AP-HP), en collaboration avec l’institut du thorax (Inserm, CNRS, Université et CHU de Nantes), ont étudié le génome de familles atteintes d’une forme rare d’hypertension artérielle associée à une hyperkaliémie. Ils ont identifié le gène KLHL3, la protéine associée et ont déterminé le mécanisme jusqu’ici inconnu qui associe ce gène à une hypertension liée à une concentration élevée en potassium. Ces travaux ont été publiés en ligne par Nature genetics du 11 mars 2012.

L’hypertension artérielle est une maladie fréquente dans la population générale. Elle est favorisée à la fois par l'environnement (surpoids, sédentarité, âge), mais aussi par un grand nombre de facteurs génétiques qui restent à identifier. L'équipe de Xavier Jeunemaitre s'est intéressée à plusieurs familles atteintes d’une forme particulière d’hypertension artérielle associée à une concentration élevée en potassium. Deux gènes avaient été identifiés comme partiellement responsables de cette maladie rare par cette équipe et une équipe américaine en 2001. Ils avaient montré l'importance d'une régulation fine du transport d’ions sodium (Na+) par le rein pour maintenir une concentration optimale d'ions dans le sang et la pression artérielle.

Parallèlement, l’équipe de l’Institut du thorax, menée par  Jean-Jacques Schott, a travaillé sur une très grande famille de la région nantaise dont 14 membres présentaient une hyperkaliémie. Dès 2006, l’équipe avait des données non publiées montrant une liaison génétique forte sur le chromosome 5.

Dans cette nouvelle étude, les équipes ont identifié des mutations sur un troisième gène,  présentes dans près de 40% des familles atteintes. En combinant plusieurs approches, les chercheurs ont localisé ce gène sur le chromosome 5q et identifié le gène KLHL3 comme responsable de la maladie. Ce dernier est fortement exprimé dans une portion particulière du rein (néphron distal), connue pour contenir des transporteurs ioniques.

L'équipe de Xavier Jeunemaitre a aussi démontré que la protéine KLHL3 intervient dans la dégradation du co-transporteur sodium-chlore, par un mécanisme faisant intervenir de nombreux partenaires cellulaires. Les mutations présentes chez les familles atteintes d’hypertension artérielle hyperkaliémique sont localisées dans des régions très particulières qui empêchent la protéine KLHL3 d’interagir correctement avec sa protéine cible. Ceci a pour conséquence une augmentation du nombre de transporteurs sodium-chlore au niveau de  la membrane cellulaire et donc une augmentation de la réabsorption des ions chlorure et sodium dans le sang. Cela entraine indirectement l’augmentation de potassium dans le sang et, ainsi, l’hypertension artérielle hyperkaliémique.

« Cette étude met à jour un nouveau mécanisme de régulation du transport ionique dans le rein. Les mutations humaines aboutissent à des anomalies de la concentration des ions sodium et potassium dans l'organisme et à une hypertension artérielle précoce. Ces résultats devraient susciter toute une recherche nouvelle tant physiopathologique que thérapeutique », explique Xavier Jeunemaitre.

L'étude génétique a été effectuée en collaboration avec l’équipe du Pr Philippe Froguel (Institut Pasteur de Lille, CNRS 8060) et celle du Pr Xavier Estivill (Centre for Genomic Regulation, Barcelone, Espagne). L'étude cellulaire a été effectuée en collaboration avec Mme Stéphanie Miserey-Lenkei (Institut Curie, CNRS UMR144). 

 

Publication

KLHL3 mutations cause familial hyperkalemic hypertension by impairing ion transport in the distal nephron
Nature genetics, http://dx.doi.org/10.1038/ng.2218