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Le 26 juin 2018

Immunologie : le syndrome hyper-IgE (HIES) est une maladie génétique rare du système immunitaire, présente dès la naissance qui entraîne notamment une vulnérabilité à des infections fongiques et bactériennes. Les travaux menés par l’équipe du Dr Anne Puel, dans le laboratoire du Pr Jean-Laurent Casanova et du Dr Laurent Abel à l’Institut Imagine (Université Paris Descartes, Inserm, AP-HP) à l’hôpital Necker Enfants malades, AP-HP et au New York Rockefeller Institute décrivent l’implication d’un nouveau gène ZNF341 dans cette maladie. Cette découverte améliore la compréhension de la régulation du gène et fait émerger une forme récessive de syndrome HIES. Ce gène pourrait également être impliqué dans des allergies plus fréquentes.

Le syndrome hyper-IgE (HIES) est le plus souvent transmis selon un mode autosomique dominant lié à des mutations dans le gène STAT3, comme identifié en 2007. Il se caractérise par des taux très élevés d’un type d’anticorps dans l’organisme, les immunoglobulines E (IgE), fréquemment associées à des manifestations allergiques.

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Dès les premiers mois de vie du patient, la maladie entraîne une vulnérabilité à des infections fongiques et bactériennes, des troubles articulaires, osseux, vasculaires, dentaires et un eczéma sévère. L’espérance de vie et le quotidien des malades en sont lourdement impactés.

Dans cette étude, Vivien Béziat, chercheur Inserm à l’Institut Imagine (Université Paris Descartes, Inserm, AP-HP) et premier auteur de cet article, s’est intéressé à 8 patients issus de 6 familles différentes. Tous ces patients présentaient les signes cliniques du syndrome hyper-IgE, mais sans mutation du gène STAT3.

STAT3 est impliqué dans de nombreux mécanismes immunologiques et développementaux. Le gène codant STAT3 a la particularité de s’auto-amplifier pour déclencher des réactions immunitaires, par exemple face à des champignons comme le Candida albicans. La plupart des individus sont porteurs asymptomatiques de ce champignon qui, chez certains individus, peut être responsable de candidoses.

Pour jouer ce rôle protecteur, les chercheurs révèlent que STAT3 a besoin d’un autre gène, ZNF341.

En effet, chez les 8 patients étudiés, des mutations avec perte de fonction ont été identifiées dans le gène ZNF341. L’équipe a prouvé que sans la contribution de ce dernier, STAT3 n’est pas capable de s’auto amplifier et de jouer son rôle.
Les chercheurs vont maintenant tenter d’élargir la cohorte de patients, notamment pour étudier la nature de cette interaction entre les deux gènes. Grâce à la collaboration de spécialistes de nombreux pays (Allemagne, Australie, Etats-Unis, Iran, Maroc, Qatar…), de nouvelles perspectives scientifiques et thérapeutiques se dessinent. Si le syndrome HIES est très rare, certains des symptômes associés, comme les allergies, sont fréquents dans la population générale.

Ainsi, le gène ZNF341 constitue une nouvelle cible intéressante, tant pour des patients en errance diagnostique, avec par exemple des allergies sévères, que pour le développement de traitements régulant l’activité de STAT3. Ce gène, lorsqu’il est trop activé, est aussi responsable de cancers.

Ces résultats ont fait l’objet d’une publication dans la revue scientifique Science Immunology le vendredi 15 juin 2018.

Sources :
A recessive form of hyper-IgE syndrome by disruption of ZNF341-dependent STAT3 transcription and activity, Science Immunology, 15 juin 2018 
Vivien Beziat1,2*, Juan Li3†, Jian-Xin Lin4†, Cindy S. Ma5,6†, Peng Li4†, Aziz Bousfiha7‡, Isabelle Pellier8‡, Samaneh Zoghi9,10,11‡, Safa Baris12‡, Sevgi Keles13‡, Paul Gray14,15‡, Ning Du4‡, Yi Wang1,2‡, Yoann Zerbib1,2‡, Romain Levy1,2‡, Thibaut Leclercq1,2‡, Fredegonde About1,2, Ai Ing Lim16,17, Geetha Rao5, Kathryn Payne5, Simon J. Pelham5,6, Danielle T. Avery5, Elissa K. Deenick5,6, Bethany Pillay5,6, Janet Chou18,19, Romain Guery1,2,20, Aziz Belkadi1,2, Antoine Guerin1,2, Melanie Migaud1,2, Vimel Rattina1,2,
Fatima Ailal7, Ibtihal Benhsaien7, Mathieu Bouaziz1,2, Habib Tanwir21, Damien Chaussabel21, Nico Marr21, Jamel El Benna22, Bodo Grimbacher23, Orli Wargon24, Jacinta C. Bustamante1,2,3,25, Bertrand Boisson1,2,3, Ingrid Muller-Fleckenstein26, Bernhard Fleckenstein26, Marie-Olivia Chandesris27,28, Matthias Titeux2,29, Sylvie Fraitag30, Marie-Alexandra Alyanakian31, Marianne Leruez-Ville32,33, Capucine Picard1,2,25, Isabelle Meyts34, James P. Di Santo16,17, Alain Hovnanian2,29,35§, Ayper Somer36§, Ahmet Ozen12§, Nima Rezaei9,10§, Talal Chatila18,19¶, Laurent Abel1,2,3¶, Warren J. Leonard4 , Stuart G. Tangye5,6 , Anne
Puel1,2,3***, Jean-Laurent Casanova1,2,3,37,38***

A propos de l’Institut Imagine :
Figurant parmi les premiers pôles européens de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques, l’Institut Imagine, à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, a pour mission de les comprendre et les guérir. L’Institut rassemble 850 des meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé dans une architecture créatrice de synergies. C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui permet à Imagine de faire des découvertes au bénéfice des malades.
Les quelques 9000 maladies génétiques recensées touchent 35 millions de patients en Europe, et près de 3 millions en France, où l’on compte chaque année 30 000 nouveaux cas. Près de 60 % des enfants reçus en consultation repartent sans diagnostic génétique et 90 % des maladies génétiques n’ont pas encore de traitement curatif. Face à cette problématique majeure de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et guérir.
www.institutimagine.org

À propos de l’AP-HP :
L’AP-HP est un centre hospitalier universitaire, acteur majeur de la recherche clinique en France et en Europe mondialement reconnu. Ses 39 hôpitaux accueillent chaque année 10 millions de personnes malades : en consultation, en urgence, lors d’hospitalisations programmées ou en hospitalisation à domicile. Elle assure un service public de santé pour tous, 24h/24, et c’est pour elle à la fois un devoir et une fierté. L’AP-HP est le premier employeur d’Île-de-France : 95 000 personnes – médecins, chercheurs, paramédicaux, personnels administratifs et ouvriers – y travaillent.
www.aphp.fr

A propos de l’Hôpital universitaire Necker-Enfants malades AP-HP :
L’hôpital universitaire Necker-Enfants malades propose l’ensemble des spécialités médicales et chirurgicales pédiatriques, un service d’accueil des urgences pédiatriques, une maternité de type 3 et des services adultes très spécialisés (néphrologie, transplantation rénale, hématologie, maladies infectieuses). Il est le siège du SAMU 75, AP-HP. Hôpital de recours pour le traitement de pathologies lourdes et complexes, ses équipes ont développé une approche médicale de haut niveau grâce à la forte synergie entre les unités cliniques, le plateau technique et les unités de recherche qui font de l’hôpital un acteur important de la recherche clinique avec plus de 500 projets en cours. Il abrite près de 60 centres de référence ou de compétence de maladies rares. Ses 5 000 professionnels prennent en charge plus de 500 000 patients par an, dont près de 17% viennent de province ou de l’étranger.

A propos de l’Inserm :
Créé en 1964, l’Inserm est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche. Dédié à la recherche biologique, médicale et à la santé humaine, il se positionne sur l’ensemble du parcours allant du laboratoire de recherche au lit du patient. Sur la scène internationale, il est le partenaire des plus grandes institutions engagées dans les défis et progrès scientifiques de ces domaines.
https://www.inserm.fr/

A propos de l’Université Paris Descartes :
L’Université Paris Descartes, l’université des sciences de l’Homme et de la santé à Paris. Avec ses 9 Unités de Formation et de Recherche (UFR) et son IUT, l’Université Paris Descartes couvre l’ensemble des connaissances en sciences de l’Homme et de la
santé. Seule université francilienne réunissant médecine, pharmacie, dentaire et maïeutique, son pôle santé est internationalement reconnu pour la qualité de ses formations et l’excellence de sa recherche.