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Le 19 avril 2018

Dans un article du New England Journal of Medicine paru le 19 avril, les résultats intermédiaires d’un essai clinique (HGB-­‐205) conduit par la Pr. Marina Cavazzana et ses équipes à l’Hôpital Necker-­‐Enfants malades AP-­‐HP en collaboration avec l’Institut Imagine (AP-­‐HP/Inserm/Université Paris Descartes) ainsi que ceux d’un essai multicentrique international (HGB-­‐204) mené aux Etats-­‐Unis, en Thaïlande et en Australie, montrent que la thérapie génique est efficace pour améliorer l’état de santé ou guérir les patients atteints de bêta-­‐thalassémie. Ces deux essais cliniques ont utilisé le même vecteur thérapeutique « LentiGlobin », développé à l’université d’Harvard à Boston et au CEA de Fontenay-­‐aux-­‐Roses par le Pr. Philippe Leboulch, en collaboration avec la société américaine bluebird bio dont il est fondateur.

La Pr Marina Cavazzana, cheffe du département de biothérapie de l’Hôpital Necker-­‐Enfants malades AP-­‐HP, co-­‐directrice de laboratoire du laboratoire Inserm de lymphohématopoïèse humaine à l’Institut Imagine, et son équipe ont traité des malades qui produisent désormais une hémoglobine thérapeutique en quantité suffisante pour arrêter le recours aux transfusions sanguines
mensuelles.

Huit ans après la première thérapie génique dans cette maladie, réalisée par les Pr Cavazzana et Leboulch (Cavazzana et al. 2010), le vecteur lentiviral « LentiGlobin » de cette thérapie a été généré sous la direction du Pr. Leboulch des universités Paris-­‐Sud et d’Harvard et ses collaborateurs, comme le Dr. Emmanuel Payen, au Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) où le Pr Leboulch est Haut-­‐Conseiller pour l’innovation médicale de la Direction de la Recherche Fondamentale du CEA et Directeur Scientifique Honoraire de l’Institut de recherches François Jacob. Ces essais sont promus par la société américaine bluebird bio, qui a été fondée par le Pr Leboulch à Boston. Cumulant 15 à 42 mois de suivi, les patients des deux essais ne présentent aucun effet adverse et ont repris leurs activités professionnelles ou scolaires.

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Au cours des formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins. Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains. Enfin, il est important de noter que ces syndromes sont fréquemment associés à des douleurs chroniques et ont un retentissement majeur sur la qualité de vie des patients et leur vie sociale.

Le gène PIK3CA est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers (sein et colon notamment) et constitue une cible thérapeutique pour l’industrie pharmaceutique. Les mutations de PIK3CA dans les cancers sont les mêmes que celles retrouvées chez les patients atteints de syndrome de CLOVES et troubles apparentés.

Fin 2015, le Dr Guillaume Canaud, spécialiste de cette voie moléculaire, a été confronté à un patient de 29 ans porteur d’un syndrome de CLOVES très évolué avec un pronostic engagé pour lequel plus aucune chirurgie ou embolisation radiologique ne pouvait être proposée. le Dr Guillaume Canaud s’est alors rapproché du laboratoire Novartis qui travaille au développement en cancérologie d’un inhibiteur spécifique du gène PIK3CA appelé BYL719. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en oncologie (phase I/II).

En janvier 2016, après avoir obtenu l’autorisation de l’ANSM d’utiliser ce médicament expérimental, le Dr Guillaume Canaud a démarré le traitement chez ce premier patient. Très rapidement, un effet positif a été observé sur l’ensemble des symptômes. Il a notamment été
constaté une diminution importante des masses vasculaires et des excroissances dont le patient souffrait mais aussi une amélioration majeure de sa qualité de vie. Dix-huit mois plus tard, ce premier patient n’a présenté qu’un seul effet secondaire, une hyperglycémie, bien contrôlée par un simple régime alimentaire.

En parallèle, afin de mieux comprendre cette pathologie et le mode de fonctionnement du médicament, le Dr Canaud a créé avec son équipe de recherche au sein de l’INEM-Unité Inserm U1151), le premier modèle de souris (modèle murin) au monde regroupant l’ensemble des lésions dont souffrent les patients. Les souris ont été traitées avec le médicament BYL719 et là encore une amélioration majeure et rapide de leur état a pu être constatée.

Fort de ces résultats, le Dr Canaud a rapidement constitué en juin 2016, un groupe de travail réunissant une dizaine de spécialités médicales et chirurgicales prenant en charge les patients atteints de syndrome de CLOVES ou apparentés au sein de l’hôpital Necker –
Enfants malades – AP-HP. L’idée de ce groupe était de mieux prendre en charge ces patients.

Au cours de l’été 2016, une enfant de 9 ans atteinte d’une forme sévère du syndrome de CLOVES avec une tuméfaction vasculaire menaçant sa vie et pour laquelle un acte chirurgical ou d’embolisation n’était pas possible, a bénéficié de ce traitement expérimental.
De nouveau, le BYL719 a eu un effet spectaculaire sur l’ensemble des symptômes, déformations et sur la tuméfaction vasculaire. Il est important de noter qu’aucun effet secondaire n’a été constaté chez ce premier enfant, le premier dans le monde à recevoir ce
traitement, et que sa croissance n’a pas été affectée au cours des 12 mois du suivi.

En février 2017, 17 nouveaux patients (14 enfants et 3 adultes âgés de 4 ans à 50 ans) suivis à l’hôpital, et pour lesquels le pronostic était engagé ou une chirurgie mutilante programmée, ont bénéficié, grâce à une autorisation de l’ANSM, du traitement par BYL719 fourni par Novartis. Dès les premiers jours après initiation du traitement, tous les patients ont présenté une amélioration spectaculaire de leur état général et notamment une réduction rapide de la taille des tumeurs vasculaires, des dilatations veineuses, de l’aspect cutané ou du volume anormal des membres ainsi qu’une diminution de la fatigue et une meilleure résistance à l’effort. Par ailleurs, tous les patients ont connu une amélioration de leur scoliose. Ils ont ainsi pu selon les cas reprendre une activité physique, arrêter les traitements à base de morphine, retourner à l’école, …

Après six mois de traitement, ces 17 patients sont encore en vie et aucune intervention chirurgicale n’a été effectuée. Des effets  secondaires mineurs, tels que des aphtes, ont été observés chez trois d’entre eux.

Les 19 patients continuent de recevoir quotidiennement le BYL719.

Cette étude, dont le protocole a été approuvé par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), démontre l’efficacité de cette approche thérapeutique.

« J’ai bientôt 24 ans j’ai bénéficié d’une autogreffe il y a 4 ans. Grâce à ça aujourd’hui, je n’ai plus de transfusion mais surtout plus de Desféral, qui était mon traitement en forme de piqûre sous cutanée que je devais faire tous les jours afin de descendre ma ferritine. C’était assez compliqué, surtout mentalement car j’étais jeune et je ne me sentais pas comme les autres… Aujourd’hui je me sens mieux psychologiquement. Je ne prends qu’un traitement par voie orale qui est un antibiotique, car on m’avait enlevé la rate [endommagée par des dépôts de fer liés aux transfusions, ndlr] et un traitement hormonal. Je suis suivie à l’Hôpital L’Archet […] ainsi qu’à l’hôpital Necker par le Dr Cavazzana ainsi que le Dr Semeraro. Je vais à Paris tous les 6 mois à peu près, pour faire un bilan sur ma santé (un contrôle) mais tout va très bien. Je suis ravie, j’ai eu la chance d’avoir bénéficié de cette autogreffe et je la souhaite à toute personne malade. »

Une jeune patiente

La bêta-­‐thalassémie est l’une des maladies génétiques monogéniques les plus fréquentes. Elle est causée par plus de 200 mutations du gène de la bêta-­‐globine (HBB) et touche près de 288 000 personnes dans le monde avec 60 000 nouveaux cas par an. Transmise selon un mode autosomique récessif, elle perturbe la production de la chaine bêta de l’hémoglobine, entraînant une anémie plus ou moins sévère. Dans sa forme majeure, la bêta-­‐thalassémie nécessite des transfusions mensuelles, et un traitement contre l’effet délétère des dépôts de fer causés par ces transfusions. Celles-­‐ci n’ont qu’un effet palliatif.

Le traitement curatif proposé à ces patients est en général une greffe allogénique de cellules de moelle osseuse, quand ils ne présentent pas un état clinique trop fragile et qu’ils ont un donneur compatible dans leur fratrie, ce qui n’est possible que dans environ 25% des cas. De plus, les taux de succès sont inégaux et les patients demeurent vulnérables aux infections dans les mois qui suivent la
greffe et à la « maladie du greffon contre l’hôte ».

Dans les essais HGB-­‐204 et HGB-­‐205 de phase 1-­‐2, commencés en 2013, les chercheurs ont prélevé des cellules souches sanguines des patients. Ils les ont modifiées à l’aide du vecteur LentiGlobin BB305 pour leur apporter un gène sain substitutif, avant de les greffer aux patients préalablement conditionnés par un traitement myéloabatif. Ces cellules souches thérapeutiques ont ainsi produit des globules rouges à l’hémoglobine saine en quantité satisfaisante. Selon les génotypes des patients, la thérapie génique les a libérés de toute transfusion (12 sur 13 patients avec un génotype non-­‐bêta0/bêta0), ou a réduit leur volume de 73 % et diminué la fréquence des transfusions (3 des 9 patients avec un génotype bêta0/bêta0 ou deux copies de la mutation IVS1-­‐110).

« Après la preuve de principe thérapeutique que nous avions obtenue chez un patient thalassémique et un patient drépanocytaire, ces essais multicentriques internationaux confirment la consistance et la magnitude de l’efficacité thérapeutique de notre vecteur chez de nombreux patients. Des essais cliniques de phase 3 sont maintenant en cours sur plusieurs continents avant d’effectuer la demande de mise sur le marché de ce médicament biologique» a déclaré le Pr. Leboulch.

«  La thérapie génique a de nouveau montré sa puissance thérapeutique, à condition que les expertises provenant  de différentes domaines soient réunies. A ce titre, je remercie l’ensemble des équipes soignantes de l’Hôpital Necker et  de l’AP-HP pour nous avoir fait bénéficier de cette expertise incontournable, clé du succès de ce traitement. Notre effort doit maintenant porter sur l’extension de cette approche à un grand nombre de patients » a souligné la Pr Cavazzana.

A propos de l’Institut Imagine :
Figurant parmi les premiers pôles européens de recherche, de soins et d’enseignement sur les maladies génétiques, l’Institut Imagine sur le campus de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, a pour mission de les comprendre et les guérir. L’Institut rassemble 900 des meilleurs médecins, chercheurs et personnels de santé dans une architecture créatrice de synergies. C’est ce continuum inédit d’expertises, associé à la proximité des patients, qui permet à Imagine de faire des découvertes au bénéfice des malades. 
Les quelques 9000 maladies génétiques recensées touchent 35 millions de patients en Europe, et près de 3 millions en France, où l’on compte chaque année 30 000 nouveaux cas. Près de 60 % des enfants reçus en consultation repartent sans diagnostic génétique et 90 % des maladies génétiques n’ont pas encore de traitement curatif. Face à cette problématique majeure de santé publique, le défi est double : diagnostiquer et guérir.
 www.institutimagine.org

A propos de l’Hôpital universitaire Necker-Enfants malades :
 L’hôpital universitaire Necker-Enfants malades propose l’ensemble des spécialités médicales et chirurgicales pédiatriques, un service d’accueil des urgences pédiatriques, une maternité de type 3 et des services adultes très spécialisés (néphrologie, transplantation rénale, hématologie, maladies infectieuses). Il est le siège du SAMU 75, AP-HP.
Hôpital de recours pour le traitement de pathologies lourdes et complexes, ses équipes ont développé une approche médicale de haut niveau grâce à la forte synergie entre les unités cliniques, le plateau technique et les unités de recherche qui font de l’hôpital un acteur important de la recherche clinique avec plus de 500 projets en cours. Il abrite près de 60 centres de référence ou de compétence de maladies rares. Ses 5 000 professionnels prennent en charge plus de 500 000 patients par an, dont près de 17% viennent de province ou de l’étranger.

A propos du CEA :
Le CEA est un organisme public de recherche qui intervient dans quatre domaines : la défense et la sécurité, les énergies nucléaire et renouvelables, la recherche technologique pour l’industrie et la recherche fondamentale.
S’appuyant sur une capacité d’expertise reconnue, le CEA participe à la mise en place de projets de collaboration avec de nombreux partenaires académiques et industriels. Fort de ses 16 000 chercheurs et collaborateurs, il est un acteur majeur de l’espace européen de la recherche et exerce une présence croissante à l’international.
www.cea.fr

À propos de l’AP-HP :
L’AP-HP est un centre hospitalier universitaire, acteur majeur de la recherche clinique en France et en Europe mondialement reconnu. Ses 39 hôpitaux accueillent chaque année 10 millions de personnes malades : en consultation, en urgence, lors d’hospitalisations programmées ou en hospitalisation à domicile. Elle assure un service public de santé pour tous, 24h/24, et c’est pour elle à la fois un devoir et une fierté. L’AP-HP est le premier employeur d’Île-de-France : 95 000 personnes – médecins, chercheurs, paramédicaux, personnels administratifs et ouvriers – y travaillent.
http://www.aphp.fr

A propos de l’Inserm :
Créé en 1964, l’Inserm est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du ministère de la Santé et du ministère de la Recherche. Dédié à la recherche biologique, médicale et à la santé humaine, il se positionne sur l’ensemble du parcours allant du laboratoire de recherche au lit du patient. Sur la scène internationale, il est le partenaire des plus grandes institutions engagées dans les défis et progrès scientifiques de ces domaines.
https://www.inserm.fr/

A propos de l’Université Paris Descartes :
L’Université Paris Descartes, l’université des sciences de l’Homme et de la santé à Paris. Avec ses 9 Unités de Formation et de Recherche (UFR) et son IUT, l’Université Paris Descartes couvre l’ensemble des connaissances en sciences de l’Homme et de la
santé. Seule université francilienne réunissant médecine, pharmacie, dentaire et maïeutique, son pôle santé est internationalement reconnu pour la qualité de ses formations et l’excellence de sa recherche.